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吴高是明朝初期一位颇有名望的将领，出生在定远县三和集的石马洼村。他是第一代江阴侯吴良的儿子，成长的时代正值大明江山逐渐趋于安定，天下已基本平息战乱，国家进入了相对和平的时期。
继承父亲爵位后，吴高日常的职责相对轻松，主要是在山西、北平、河南等地带兵训练。遇到蛮族起事或地方土司叛乱时，他便领兵前去平叛。期间，他也曾犯下过错误被贬职，但凭借自身的战功与努力，他最终重新赢得了朝廷的认可，洗清了自己的名声。
建文帝朱允炆即位后，推行了严厉的削藩政策，许多藩王因为一些琐碎的理由被残酷处决。其中，朱元璋第十二子湘王朱柏的遭遇尤为惨烈。因被诬陷谋反，且无法自辩，朱柏在恐慌中放火焚烧了自己的宫殿，携家人一同葬身火海，场面极为悲惨。
展开剩余75%朱柏的母亲是开国功臣临川侯胡美之女胡顺妃，他的妻子胡妃则是海国公吴祯的女儿，而吴祯正是吴良的弟弟，也就是说，吴高的叔叔。因此，湘王朱柏的妻子胡妃实际上是吴高的弟媳，这层亲属关系让建文帝对吴高的忠诚产生了疑虑，担心他会因为这段血缘牵连对朝廷心怀不满，因而对吴高的信任大为减少。
不久，燕王朱棣以“靖难”名义起兵反叛。当时吴高奉命驻守辽东，他多次与辽东总兵杨文合力进攻永平，给朱棣制造了不少压力，牵制了他南下作战的兵力，起到了重要的战略作用。
很快，南军主帅李景隆率领数十万大军进军河间，准备与朱棣决战。与此同时，大同和辽东的军队配合，形成南北夹击之势，朱棣的处境一时十分危险。
朱棣冷静分析形势，认为李景隆虽气势汹汹，实则犹豫不决，不敢贸然冒险进攻。朱棣决定先集中兵力攻打吴高驻守的辽东。吴高忠诚但性格胆怯，一听说朱棣亲自前来便慌忙逃跑，弃掉大量军需物资。朱棣率轻骑兵紧追，斩杀吴高军队千余人。
不过，这次战斗并未彻底击溃吴高，辽东仍有相当兵力继续骚扰朱棣后方，只是让他吃了些苦头。
为彻底解决吴高，朱棣利用建文帝性格多疑的弱点，设计反间计，挑拨吴高与杨文之间的矛盾。辽东两大主将中，朱棣看轻杨文，认为他庸庸碌碌，无足轻重，真正的威胁是吴高。
朱棣派人递送两封信，一封极力赞扬吴高，另一封则极尽贬低杨文。信件送错后，吴高和杨文都感到困惑，将此事上报给朱允炆。建文帝愈发疑心，害怕吴高因湘王自焚事件而心生叛意，于是下令削去吴高爵位，迁他到广西，并将辽东全部军务交给杨文管理。
在杨文的领导下，辽东兵士纪律涣散，战斗力大减，失去了牵制朱棣的能力。朱棣由此可以集中精力击败李景隆，最终赢得靖难之役的胜利。
朱棣即位为永乐皇帝后，依然器重吴高才干，委以大同守备重任，吴高在此表现良好。但朱棣第一次北征漠北时，吴高却故意称病不去朝见，激怒了皇帝。随后，吴高被弹劾多处违法行为，最终被削去爵位，沦为平民。
明仁宗朱高炽继位后，无意中见到吴高的名字，便对身边官员说：“此人曾多次对我不敬，将他贬至海南偏远之地。”但实际上，吴高当时已去世，家属却仍被牵连迁徙，幸好后来遇到大赦，才免于更重的处罚。
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